肾上腺分别由皮质和髓质组成； 这些是胚胎学和功能上独立的内分泌腺。 肾上腺皮质产生三组激素：盐皮质激素，对电解质和水的稳态很重要； 糖皮质激素，促进糖异生； 和少量的性激素，尤其是雄激素活性较弱的雄性激素。 皮质层对生命至关重要，而髓质则不然。 肾上腺皮质功能亢进症描述了糖皮质激素的过量产生或给药，是犬最常见的内分泌疾病之一。 猫的肾上腺皮质功能亢进症是罕见的，将会单开一章进行讲诉。
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肾上腺的生理学
控制糖皮质激素释放
糖皮质激素的释放几乎完全由垂体前叶分泌的促肾上腺皮质激素 (ACTH) 调节，而后者又由来自下丘脑的促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 调节（图 1）。 皮质醇对下丘脑和垂体前叶有直接的负反馈作用，减少 CRH和ACTH 的形成。 这些反馈机制有助于调节皮质醇的血浆浓度。
CRH 和 ACTH 的分泌通常是间歇性和脉动性的，这会导致全天皮质醇浓度波动。 昼夜变化叠加在这种类型的释放上。 有趣的是，狗的 CRH ，ACTH 和皮质醇浓度在清晨最高，而在猫中，它们在晚上最高。 然而，很难在狗中确认皮质醇浓度的真正昼夜节律。
糖皮质激素的作用
皮质醇对身体的影响比任何其他激素都多（图 2）。它最好被视为一种激素，它已经进化到在身体对长期压力（如饥饿、慢性炎症和感染）的反应中发挥关键作用。在压力期间，ACTH 和皮质醇都保持在高浓度，因为压力的影响往往会超过正常的负反馈控制。对免疫系统的挑战也会激活下丘脑垂体肾上腺轴，因为细胞因子，主要是白细胞介素-1会刺激下丘脑释放 CRH。
为应对这种压力，皮质醇通过增加非碳水化合物来源的葡萄糖产生（糖异生）来维持血糖浓度。刺激蛋白质和脂肪分解代谢为该过程提供氨基酸和脂肪酸。在这些方面以及在许多其他方面，皮质醇抵消了胰岛素的作用（相反，胰岛素可能被视为已进化为储存最近进食的产物）。结果，当皮质醇过量存在时，会导致除肝脏外的身体所有组织中的蛋白质和脂肪储存减少。糖皮质激素对蛋白质的分解代谢作用导致肌肉萎缩和虚弱。它们还导致肝脏糖异生酶的形成增加，这些酶作用于氨基酸以产生葡萄糖。
对脂肪储存的分解代谢作用被胰岛素抵消，胰岛素抑制脂肪分解并刺激脂肪生成。因此，在糖皮质激素浓度过高和营养供应充足的情况下，脂肪组织往往会重新分布到狗的腹部和颈部后部。如果超过胰岛素的作用，就会发生酮生成。
在应对慢性免疫和炎症压力时，皮质醇具有多重和深远的作用，可以防止身体的促炎反应变得过度或有害。 因此，当皮质醇过量存在时，它具有抗炎和免疫抑制作用。
肾上腺皮质机能亢进的原因
肾上腺皮质功能亢进可以是自发的，也可以是医源性的。自发性高肾上腺皮质激素可能与垂体不适当分泌ACTH有关(垂体依赖性高肾上腺皮质激素)或与原发性肾上腺疾病有关(肾上腺依赖性高肾上腺皮质激素)(图 3)。
垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进症
垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进症占自然发生的肾上腺皮质功能亢进症狗的 80% 以上。 ACTH分泌过多导致双侧肾上腺皮质增生和皮质醇分泌过多。皮质醇对ACTH的负反馈机制失效。然而，ACTH 的分泌可能会保持间歇性，导致皮质醇浓度波动，有时可能会落在参考区间内。
超过 90% 的垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进犬患有垂体瘤。远端和中间部分的促皮质细胞腺瘤是最常见的犬垂体肿瘤类型。大多数垂体瘤是微腺瘤（直径<10 mm）。检测这种小肿瘤需要仔细的显微解剖、经验和特殊染色。在一项使用免疫细胞化学染色的研究中，超过 80% 的垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进犬垂体腺瘤呈阳性。大约 10-15% 的狗中可见大腺瘤（直径 >10 mm）。这些可能会压迫剩余的垂体并向背侧延伸到下丘脑（图 4）。然而，它们通常生长缓慢，可能不会产生神经系统症状。促皮质腺癌已有报道，但很少见。
在没有垂体瘤形成的情况下，ACTH 分泌过多也被认为是垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进的原因。原因不明，但通常包括：
- 继发于未知的下丘脑疾病而对垂体促肾上腺皮质细胞的过度刺激
- 皮质醇负反馈反应的大部分失败
- 下丘脑过度产生 CRH 导致垂体前叶促皮质细胞弥漫性增生
从临床的角度来看，准确的垂体病理学并不是很重要，除非神经学的迹象出现在诊断时或如果他们在最初的治疗中就变得明显。
肾上腺依赖性肾上腺皮质功能亢进
其余 15-20% 的自发性肾上腺皮质功能亢进病例是由单侧肾上腺肿瘤引起的。双侧肾上腺肿瘤也有报道，但似乎很少见。肾上腺皮质肿瘤可以是良性或恶性的，尽管在组织学上很难区分肾上腺皮质腺瘤和癌，除非有侵袭或转移的证据。良性肿瘤通常较小且界限清楚，并且通常部分钙化。相比之下，肾上腺皮质癌通常较大，具有局部浸润性、出血性和坏死性。它们也经常钙化。癌，尤其是右肾上腺，经常侵染膈腹静脉和尾腔静脉，并转移到肝、肺和肾（图 5）。
在狗中，肾上腺皮质腺瘤和癌的发生频率大致相等。与肿瘤相邻的皮质和对侧腺体的皮质在功能性腺瘤和癌的存在下萎缩（图 6）。
肾上腺皮质功能亢进的其他原因
一些报告表明，垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进的狗同时患有肾上腺肿瘤。 异位 ACTH 产生似乎是犬肾上腺皮质功能亢进的一个非常罕见的原因，只有一个疑似病例报告。 然而，在人类中，许多肿瘤能够合成和分泌过量的 ACTH。 例如肺燕麦细胞癌。 此外，在人类中也发现了与 ACTH 或肿瘤无关的皮质醇增多症，并且有一份关于狗的食物相关性皮质醇增多症的报告。 这些报告导致建议将狗的肾上腺皮质功能亢进分为 ACTH 依赖性（包括垂体和其他产生 ACTH 的肿瘤）和 ACTH 非依赖性（包括肾上腺肿瘤和食物相关性高皮质醇血症）。
临床特征
流行性
年龄
垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进症通常是中老年犬的一种疾病，年龄范围为 2-16 岁，报道的中位年龄为 7- 9 岁。 患有肾上腺依赖性肾上腺皮质功能亢进症的狗往往年龄较大，从 6 岁到 16 岁不等，报告的平均年龄为 11.3 岁。
品种
任何品种都可能出现肾上腺皮质功能亢进； 然而，贵宾犬、腊肠犬和小型梗犬（例如约克夏犬、杰克罗素犬、斯塔福德郡斗牛犬）出现垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进的风险更大。 肾上腺皮质肿瘤在较大的品种中更常见，大约 50% 的患病犬体重 >20 公斤。
性别
垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进的性别分布无显着差异； 然而，母犬更容易患上肾上腺肿瘤。 在一项研究中，60-65% 患有功能性肾上腺皮质肿瘤的狗是雌性。
临床体征
患病的狗通常会出现与糖皮质激素浓度升高相关的典型临床体征组合，这些症状在图 7 中以频率大致递减的顺序列出。 然而，较大品种的狗和那些最近发病的狗可能只表现出一些特征性症状，而不是通常在较小品种中观察到的一系列典型的临床症状。
肾上腺皮质功能亢进症起病隐匿，并在数月甚至数年内缓慢进展。 许多主人认为早期迹象（例如脱发、嗜睡）是他们狗正常衰老过程的一部分，或者将这些迹象（例如食欲增加）误解为表明身体健康。 在少数情况下，临床症状可能是间歇性的，有缓解和复发期； 在其他情况下，可能会出现明显的快速发作和临床症状进展。
烦渴和多尿
几乎所有肾上腺皮质功能亢进的病例都会出现烦渴和多尿。 当饮水量超过 100 毫升/公斤/天时，狗的烦渴几乎总是很明显。 然而，即使用水量没有超过这个数字，一些精明的业主可能会注意到烦渴。 过度口渴、夜尿、尿失禁和/或屋内小便通常由业主报告。 烦渴继发于多尿。 然而，多尿的确切原因仍不清楚，但可能是由于肾小球滤过率增加、精氨酸加压素（抗利尿激素 (ADH)）释放受抑制、抑制ADH对肾小管的作用或可能加速抗利尿激素的失活。 最终结果是部分继发性尿崩症。 由于垂体后叶和下丘脑受压，患有大腺瘤的犬可能会出现并发中枢性尿崩症的迹象。
多食和体重增加
食欲增加是很常见的，尽管许多主人认为这是身体健康的标志，但贪婪的食欲或清除/偷窃食物可能会引起关注，特别是如果狗以前食欲不佳。多食被认为是糖皮质激素的直接作用中枢，但几乎没有真正的证据支持这一理论。
在许多情况下，尽管肌肉质量下降，但肾上腺皮质功能亢进也与体重增加有关。体重增加的部分原因是多食，但即使是喂食正常维持口粮的狗，如果出现肾上腺皮质功能亢进症，也可能会增加体重。这可能是因为皮质醇降低了维持能量需求和整体代谢率，或者因为它对运动耐力的影响。皮质醇也对脂肪分布有影响，因此增加的脂肪沉积往往发生在背部和腹部。这使受影响的狗从上面看，具有典型的“斑驳”的外观。
腹部膨大
大肚皮外观（图 8）在肾上腺皮质功能亢进症中非常常见，但可能无严重情况，以至于主人没有意识到其重要性。 腹胀与脂肪重新分布到腹部、肝脏肿大和腹部肌肉无力有关。 腹部肌肉的无力使下垂腹部的触诊更容易，更有意义。
肌肉萎缩/虚弱
许多宠主最初认为嗜睡和运动耐力差的逐渐发作是衰老的表现。只有当肌肉无力导致无法爬楼梯或跳上汽车时，宠主才会担心而意识到严重性。嗜睡、过度喘气和运动耐力差可能是肌肉萎缩和虚弱的表现。除了出现下垂的腹部外，还可能会注意到四肢周围、脊柱或颞区的肌肉量减少。肌肉无力是由蛋白质分解代谢引起的肌肉萎缩和皮质醇对细胞膜兴奋性的直接影响的结果。
偶尔，患有肾上腺皮质功能亢进症的狗会出现肌强直，其特征是在自愿或非自愿刺激后持续活跃的肌肉收缩。这种情况似乎在小型贵宾犬中特别普遍，但在其他品种中也有发现。所有四肢都可能受到影响，但后肢的症状通常更严重。患有肌强直的动物走路时步态僵硬、步态僵硬或兔跳。患肢僵硬，被动屈曲后迅速恢复伸展。在某些情况下，由于持续的肌肉张力，被动屈曲可能很难或不可能实现。脊髓反射由于僵硬而难以引起，但痛觉是正常的。肌肉通常略微肥大而不是萎缩，并且可以通过对受影响肌肉的叩诊引起肌强直性酒窝。在肌电图上发现了奇怪的高频放电。这些奇怪的肌强直和假性肌强直放电可能会在一些没有表现出明显肌强直临床表现的肾上腺皮质功能亢进的狗身上发现。
皮肤病学特征
由于真皮结缔组织的萎缩，皮肤，特别是腹部上方的皮肤变得薄且缺乏弹性。 临床上可以通过将拇指和食指之间的皮肤提起来评估弹性（图 9）。 在正常的狗中，皮肤会流回光滑的轮廓，而在肾上腺皮质功能亢进时，它会保持帐篷状。 由于这种无弹性，可能会形成条纹（妊娠纹）。 腹部静脉突出，透过薄薄的皮肤很容易看到（图 10）。
经常有过多的表面鳞屑，可见由毛囊堵塞引起的粉刺，尤其是乳头周围（图 11）。 在犬肾上腺皮质功能亢进症中，皮肤色素沉着是罕见的。
蛋白质分解代谢会导致皮肤胶原蛋白萎缩，也会导致静脉穿刺或其他轻微创伤后过度瘀伤（图 12）。 伤口愈合异常缓慢，大概是因为抑制了成纤维细胞增殖和胶原蛋白合成。 愈合伤口通常会裂开，甚至旧疤痕也可能开始破裂（图 13）。
皮肤钙质沉着症是皮肤活检材料中的常见发现，但皮肤钙质沉着症的临床证据并不常见。 大体外观可能会有所不同，但好发部位是颈部、腋窝、腹侧腹部和腹股沟区域（图 14）。 皮肤钙质沉着症通常表现为坚硬、略微隆起的白色或奶油色斑块，周围有红斑边缘。 大斑块往往会破裂，继发感染并形成含有白色粉状物质的外壳。 确切的发病机制尚不清楚，但循环钙和磷酸盐浓度通常是正常的。
毛发变薄导致双侧对称性脱毛常见于肾上腺皮质功能亢进症，这是由于皮质醇对毛发周期的生长期（生长）阶段的抑制作用而发生的。 剩余的头发是暗淡干燥的，因为它处于头发周期的休止期（静止）阶段。 脱发是非瘙痒性的，主要影响两侧、腹腹和胸部、会阴和颈部。 头部、足部和在某些情况下尾部通常是最后受影响的区域（见图 8）。 毛色通常比正常颜色浅。 偶尔，患病犬不会失去它们的毛发，而会变得多毛。 当患有肾上腺皮质功能亢进症的狗的毛发被剪掉时，它经常无法再生，或者再生效果不佳或稀疏。
偶尔，这些皮肤和毛发的被毛变化可能是主人发现问题的主要症状。
不发情/睾丸萎缩
患有肾上腺皮质功能亢进症的母犬通常不再有规律的发情周期。 不发情期的长度，通常是数年，表明疾病过程的持续时间。 在完整的男性中，两个睾丸都变得柔软和呈海绵状。 不发情或睾丸萎缩是由于高浓度皮质醇对垂体的负反馈作用，也会抑制促性腺激素的分泌。
神经症状
虽然在就诊时并不常见，但少数病例会出现与大型功能性垂体瘤相关的神经系统体征。在确定这种影响时，肿瘤的大小不如其生长速度重要。最常见的临床症状是迟钝、抑郁、迷失方向、学习行为丧失、厌食、漫无目的的徘徊或踱步、头部按压、盘旋、共济失调、失明、心律不齐和癫痫发作。然而，更多的情况是，在用三氯司坦或米托坦对垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进进行初始治疗时会出现神经系统症状。这被认为涉及去除皮质醇对垂体和下丘脑的负反馈抑制，从而使一些垂体肿瘤迅速扩大，导致水肿和颅内压升高。
垂体肿瘤的颅内出血可能导致中风，其特征是急性严重抑郁症和尿崩症，虽然不普遍，但通常是致命的。垂体性中风的触发因素在狗中未知，但在人类中与内分泌测试（包括 ACTH 刺激实验）有关。原因尚不清楚。
高血压
超过 50% 的未经治疗的肾上腺皮质功能亢进犬出现全身性高血压。 高血压的潜在机制可能包括肾素的过度分泌、肾素血管紧张素系统的激活、血管对儿茶酚胺的敏感性增强和血管扩张剂前列腺素的减少。 在大多数情况下，中度高血压与临床症状无关，但有报道称因眼内出血和视网膜脱离而导致高血压致盲，尽管很少见。 高血压还可能加剧左心室肥厚和充血性心力衰竭，并导致肾小球损伤和蛋白尿。 一般而言，治疗肾上腺皮质功能亢进症后高血压不会消退。 目前尚不清楚对此的解释。
呼吸道体征
最常见的呼吸异常是过度喘气（见上文）。 然而，肺血栓栓塞是肾上腺皮质功能亢进症的潜在但罕见的并发症。 肺血栓栓塞可能与肾小球蛋白丢失有关，导致抗凝血酶 III 浓度降低。 呼吸过度发展为明显呼吸困难的临床体征与这种情况一致。
常规临床病理的特点
主要的血液学、生化和尿液分析结果列于图15。
血液学
最一致的血液学发现是具有相对和绝对淋巴细胞减少 (<1.5 x 109/l) 和嗜酸性粒细胞减少 (<0.2 x 109/l) 的应激性白细胞图。 淋巴细胞减少最有可能是类固醇淋巴细胞溶解的结果，而嗜酸性粒细胞减少是由嗜酸性粒细胞的骨髓隔离引起的。 可能会发现轻度至中度的中性粒细胞增多症和单核细胞增多症，这被认为是由毛细血管边缘减少和与过量糖皮质激素相关的血肿引起的。
红细胞计数通常正常，但偶尔会出现轻度红细胞增多症。 血小板计数也可能增加。 这些发现被认为是糖皮质激素对骨髓的刺激作用的结果。
生物化学
碱性磷酸酶
在超过 90% 的犬肾上腺皮质功能亢进病例中，碱性磷酸酶 (ALP) 活性增加。 增加通常是参考区间上限的 5-40 倍，可能是肾上腺皮质功能亢进症最敏感的生化筛查试验。 然而，它也是最不具体的。 活性增加是因为内源性或外源性糖皮质激素诱导特定的 ALP 肝同工酶，这是犬独有的作用。 参考区间血清 ALP 活性不排除肾上腺皮质功能亢进的诊断。 同样，ALP 活动的增加可能是由于其他条件引起。
测量糖皮质激素诱导的 ALP 同工酶对肾上腺皮质功能亢进的敏感性与测量总 ALP 一样敏感，但没有更高的特异性。 这是因为糖皮质激素诱导的同工酶可以在其他疾病中增加，包括原发性肝病、糖尿病以及用抗惊厥药和糖皮质激素治疗的犬。
丙氨酸转氨酶
丙氨酸氨基转移酶(ALT)活性通常在肾上腺皮质亢进时升高，但通常只是轻微的升高。任何增加都被认为是由肝细胞中糖原积累引起的肝损伤造成的。
葡萄糖
血糖浓度通常在参考区间的高位。大约10%的病例发展为显性糖尿病，其原因是过量的糖皮质激素的糖异生作用对胰岛素的作用产生拮抗作用。
尿素和肌酐
由于糖皮质激素诱导的利尿引起的持续排尿，血尿素浓度通常正常下降。血清肌酐浓度也趋向于参考区间的低位。因此，尿素和肌酐浓度在参考区间的高位是值得关注的，因为当对肾上腺皮质功能亢进进行治疗时，受影响的动物可能会出现明显的氮血症。
胆固醇和甘油三酯
胆固醇和甘油三酯的浓度增加，因为糖皮质激素刺激脂肪分解。胆固醇浓度通常为8mmol/l。这不是一个特殊的发现，因为胆固醇在甲状腺功能减退症、糖尿病、胆汁淤积性肝病和蛋白丢失性肾病中也会增加，所有这些都可能是鉴别诊断。高甘油三酯血症也可发生，尽管发生率较低。脂血症会影响其他一些实验室参数的准确评估。
电解质
钠、钾、钙和磷酸盐浓度通常在其各自的参考区间内。然而，与年龄匹配的对照组相比，磷酸盐浓度可能增加。
胆汁酸
在某些因类固醇肝病引起的肾上腺皮质功能亢进的病例中，静息和餐后血清胆汁酸浓度可能会出现轻度至中度升高。 当获得异常结果时，可能难以将肾上腺皮质功能亢进症与原发性肝脏疾病区分开来。 患者的食欲、口渴、体重变化和其他临床症状可能有助于区分，但如果不是，则可能需要进行肝活检。
尿液分析
比重
尿液的比重通常 <1.015，如果没有截留水分，尿液通常会呈弱尿性 (<1.008)。 如果缺水，患有肾上腺皮质功能亢进症的狗通常可以浓缩尿液，但它们的浓缩能力经常会降低。 然而，在一些伴有大腺瘤的垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进的病例中，垂体后叶受压和延伸到下丘脑可能会导致 ADH 产生和释放中断，随后出现中枢性尿崩症的迹象。
尿培养
大约 50% 的肾上腺皮质功能亢进病例会发生尿路感染 (UTI)。 由于肌肉无力导致排尿不完全，尿液滞留在过度膨胀的膀胱中，因此尿路感染的风险增加。 由于过量糖皮质激素的免疫抑制作用，尿沉渣中通常几乎没有血液或炎症细胞的证据，而且实际上很少有 UTI 的临床症状。 因此，需要对通过膀胱穿刺术获得的尿液样本进行培养以证明感染。 尿路感染也可以上升到肾脏引起肾盂肾炎。
蛋白尿
在没有UTI的情况下，高达45%的未经治疗的肾上腺皮质过高的狗有蛋白尿，蛋白尿定义为尿蛋白:肌酐比值>1.0。蛋白尿通常是轻微的，可能与全身性高血压有关。
糖尿
糖尿在10%的糖尿病患者中出现。
对其他内分泌检查结果的影响
甲状腺功能检查
大约 70% 的肾上腺皮质功能亢进犬的血清总甲状腺素 (T4) 和/或三碘甲状腺原氨酸 (T3) 浓度降低。此外，>60% 的血清总 T4 浓度降低的狗的游离 T4 浓度也降低。对促甲状腺激素释放激素 (TRH) 或促甲状腺激素 (TSH；促甲状腺激素) 给药的总 T4 反应通常与正常反应平行，但 TRH 前后或 TSH 的实际值低于正常值。这些影响被认为是由于抑制了垂体分泌 TSH 和 TSH 对 TRH 刺激的反应迟钝。然而，情况很复杂，因为在某些自发性肾上腺皮质功能亢进的情况下，犬 TSH 浓度可能会增加。其他潜在原因包括皮质醇引起的甲状腺激素与血浆蛋白结合的改变或甲状腺激素代谢的增强。在一项研究中，在近 40% 的肾上腺皮质功能亢进犬中发现游离 T4 水平增加，表明血清 T4 结合降低。治疗肾上腺皮质功能亢进症（用三氯司坦）会导致总 T4 和 TSH 的预期增加。治疗也与游离 T4 浓度降低有关，尽管大多数仍处于参考区间内。对这一观察结果的解释尚不清楚。
甲状旁腺激素
已知糖皮质激素会增加犬肾上腺皮质功能亢进症的尿钙排泄。 为了维持正常的循环钙浓度，超过 80% 的肾上腺皮质功能亢进病例的甲状旁腺激素（PTH；甲状旁腺激素）浓度增加。 PTH 浓度在垂体和肾上腺依赖性高肾上腺皮质功能亢进症的病程早期增加。 Trilostane 导致 PTH 浓度降低； 然而，许多值并没有回到参考区间。
生长激素和胰岛素样生长因子 1
慢性糖皮质激素过量通过促进下丘脑生长抑素的释放来减少自发和刺激的生长激素 (GH) 分泌。 垂体 GH 分泌减少可能导致血清胰岛素样生长因子 1 (IGF-1) 浓度降低。
胰岛素和C肽
已经表明，与健康狗相比，患有肾上腺皮质功能亢进症的狗的胰岛素和 C 肽（以与胰岛素等摩尔浓度释放）的浓度增加，并且它们对胰高血糖素的反应被夸大了。 这一观察结果可以通过皮质醇诱导外周胰岛素抵抗来解释，这可能最终导致明显的糖尿病。
影像学诊断
影像学诊断的进步提高了临床医生识别自发性肾上腺皮质功能亢进的原因和潜在病理程度的能力，使治疗可以更具体地针对个别患者。然而，发现垂体或肾上腺肿块并不一定意味着存在功能性肿瘤。因此，诊断影像学应始终与临床体征和内分泌检查结果相联系。
放射学检查
在所有疑似或证实肾上腺皮质功能亢进的病例中，建议对胸部和腹部进行放射学检查。 虽然仅在少数可以检测到肾上腺肿大或矿化的病例中获得阳性诊断信息，但调查 X 光片可能会发现显着的并发疾病，这可能会改变预后。 此外，还有许多与肾上腺皮质功能亢进相一致的常见放射学变化，为诊断提供了有用的帮助：图 16 中列出了这些变化。
肝脏肿大
肝肿大是肾上腺皮质功能亢进最一致的影像学表现。由于腹腔内有大量脂肪沉积，因此腹部结构的造影效果好，易于识别。在横卧侧位投影时，大肚子的表现通常很明显（图17）。
肾上腺增大/矿化
正常的肾上腺在腹部x线片上看不到。肾上腺肿大是一种罕见的发现，但如果存在，则提示大体增大，这是典型的但不能诊断为肾上腺皮质癌。单侧肾上腺区矿化也提示肾上腺肿瘤的可能性，尽管矿化的存在不能用来区分良性和恶性肿瘤，因为两者都可能矿化（图18）。
软组织矿化
皮肤钙质沉着症倾向于具有结节状矿化模式，而筋膜平面中的钙化，例如胸腰椎背侧，倾向于呈线性（见图 17）。 在肺、肾盂、肝脏、胃粘膜和腹主动脉中也可见矿化。 在肾上腺皮质功能亢进的情况下，气管和支气管壁矿化经常在放射学上看到。 然而，这些结构的钙化可以在正常衰老的动物中看到，并不被认为是显着的。
膀胱
即使动物在x线检查前已被允许排尿，也可以在x线照片上看到膀胱严重膨胀。囊性结石也可出现(见图18），通常与UTI有关。
骨质减少症
尽管糖皮质激素会导致犬骨质减少的组织病理学变化，但众所周知，骨骼脱矿的客观评估是非常困难的。 然而，偶尔由于腰椎体相对于椎骨终板的放射密度明显降低而获得骨质减少的印象（见图 17 和 18）。
其他的变化
胸片还应检查肾上腺皮质癌肺转移、充血性心力衰竭和肺血栓栓塞的证据(尽管在许多肺血栓栓塞的病例中，x线片可能未显示异常)。
腹部超声
有了高分辨率的超声设备，有经验的超声医师可以对大多数狗的肾上腺进行成像。最好的肾上腺图像是通过扫描从右侧和左侧肋间和腹部开始。
定位
右侧肾上腺比左侧更难成像，因为其位于肋骨下方更深、更靠龙骨的位置。 右肾上腺位于右肾的内侧，位于肾的颅极与尾腔静脉的背侧或背外侧之间，正好位于肠系膜颅动脉的颅侧。 左肾上腺的位置变化更大。 它可以在任何地方找到，从颅内侧到左肾，再到与第一或第二腰椎相邻的主动脉腹外侧的更中线位置。 左肾上腺位于肠系膜颅动脉起点与左肾动脉之间。
外观
与周围组织相比，正常的肾上腺有些扁平、双叶和低回声。 与皮质相比，正常肾上腺的髓质略有高回声。 正常犬肾上腺的最大尺寸（长度 x 厚度）在 10-52 mm x 2-12 mm的范围内。 这些尺寸与体重之间的相关性很差，并且没有公布不同品种狗的肾上腺测量值。
超声医师面临的挑战是始终如一地区分正常腺体、增生性腺体和肿瘤性腺体。尽管患有垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进症的狗的肾上腺已被表征为对称增大且形态正常，但肾上腺增生的诊断是一种有点主观的评估。增生的肾上腺应比正常腺体更大且更容易成像，但仍应具有正常、均匀的低回声模式（图 19a）。一些研究表明，与体重和年龄匹配的对照组相比，垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进的狗的肾上腺厚度（腹背尺寸）和宽度明显更大。然而，尽管左肾上腺厚度 >7.5 毫米被认为是垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进的诊断测试提供最佳的敏感性和特异性，但肾上腺厚度的增加不足以特异性地保证使用肾上腺超声检查作为肾上腺皮质功能亢进的筛查测试，因为正常和增生的肾上腺测量之间存在相当大的重叠。然而，在具有肾上腺皮质功能亢进的临床体征和内分泌筛查试验阳性的狗中，两个大小相似且结构正常的肾上腺的超声检查证实了垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进。
肿瘤检测
腹部超声检查还可以检测肾上腺皮质肿瘤（图 19b）。 恶性肾上腺肿瘤有侵袭附近血管和周围组织的倾向； 因此，应对相邻血管和组织进行彻底的超声检查（图19c）。 矿化通常与狗的良性和恶性肾上腺皮质肿瘤有关，声学阴影可能有助于定位肾上腺肿瘤。 然而，超声不能将功能性肾上腺皮质肿瘤与非功能性肿瘤、嗜铬细胞瘤、转移性病变或肉芽肿区分开来。
(a) 垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进的 8 岁杂交犬右肾上腺的超声检查显示正常回声髓质周围增厚的低回声皮质。 (b) 患有肾上腺依赖性肾上腺皮质功能亢进症的 8 岁德国牧羊犬右肾上腺的超声图。 肾上腺肿瘤是扫描中心的大型混合回声团块，完全取代了肾上腺的正常结构。(c) 一只 10 岁拉布拉多犬母犬的颅腹部超声图，其患有肾上腺皮质癌，已侵入尾腔静脉 (CVC)。
如果发现肾上腺肿块，还应通过超声检查肝脏、脾脏和肾脏是否有转移的证据。
虽然超声检查已被证明是确定肾上腺皮质功能亢进症病因的一种相当可靠和实用的方法，但在某些垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进症的情况下，肾上腺的大小并不相似。 通过每个腺体的厚度测量的不对称程度可能会有所不同，并且已经表明，高达 5 毫米的差异使得肾上腺依赖性肾上腺皮质功能亢进症的诊断不太可能。
计算机断层扫描和磁共振成像
CT 和 MRI 已被证明可用于诊断肾上腺肿瘤、肾上腺增生和大垂体肿瘤，但这两种技术都很昂贵且并不总是可用 . 在一项比较腹部检查放射照相术与 CT 检测肾上腺皮质肿瘤的研究中，CT 准确定位了所有肿瘤，而腹部放射照相术仅准确定位了 55% 的病例。 这是因为在腹部 X 光片上无法检测到直径小于 20 毫米的肿瘤。 CT还可以识别肿瘤侵犯尾腔静脉以及肾上腺与尾腔静脉之间的粘连。
已发现 MRI 在检测人类垂体分泌促肾上腺皮质激素的肿瘤方面优于 CT，它被认为是评估的首选方式。 CT 和低场 MRI 的比较已在一系列患有垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进症的狗身上进行。 尽管两种技术都提供了有关垂体腺瘤存在的可比较信息，但 MRI 产生了更好的图像质量，同时增加了信噪比和对比度噪声比。
MRI 非常敏感，可以检测到最大高度时小至 3 毫米的垂体肿瘤。 大约 50% 的垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进的狗在 MRI 上可检测到垂体肿块（图20）。 尽管用米托坦或三氯司坦治疗，这些肿块通常会继续生长。 垂体肿瘤大小与神经系统体征的存在或发展之间的相关性尚不清楚。 大垂体肿瘤（直径达 12 毫米）已被证明不会引起神经系统症状，而大小为 8 至 24 毫米的垂体肿块可能与神经系统症状有关。 在那些有神经系统症状的情况下，如果要考虑垂体放射治疗，大脑的 MRI 或 CT 检查对于准确规划治疗至关重要。
内分泌检查诊断
可根据临床体征、常规临床病理学特征和诊断性影像学检查结果推测肾上腺皮质功能亢进症的诊断，但必须通过激素测定来确诊（图21）。由于从正常和异常疾病状态获得的皮质醇浓度重叠，因此单次静息或基础血浆或血清皮质醇测定的诊断价值有限。最常用的筛查试验是ACTH反应试验或低剂量地塞米松抑制（LDDS）试验；然而，尿皮质激素：肌酐比值也被证明是有用的。这些测试都不是完美的，并且都能够给出假阳性和假阴性结果。如果临床症状与肾上腺皮质功能亢进相一致的狗在一次筛查试验中产生阴性结果，则应使用替代筛查试验。在患有非肾上腺疾病的狗身上可以获得假阳性结果。绝不能单纯根据任何筛查试验的结果做出肾上腺皮质功能亢进的明确诊断，尤其是在没有典型的肾上腺皮质功能亢进症状的狗或已知的非肾上腺疾病的狗中。
这些测试的方案在图22 中给出。下面讨论每个测试和解释的相对优点。作者倾向于使用 ACTH 反应试验作为第一筛选试验，如果 ACTH 反应试验给出的结果在参考区间内，则使用LDDS 测试临床症状可疑的高肾上腺皮质激素的狗。
a 最近使用糖皮质激素（如氢化可的松、泼尼松龙或泼尼松）可能会导致皮质醇浓度升高，因为在许多皮质醇试验中存在交叉反应。 出于这个原因，应在测试前至少 24 小时停用糖皮质激素。 与地塞米松没有交叉反应，但与其他糖皮质激素一样，地塞米松会抑制下丘脑垂体肾上腺轴完整患者的皮质醇浓度。 b 静脉注射低至 5 g/kg 的剂量也已被证明可以最大程度地刺激健康犬和肾上腺皮质功能亢进的犬的皮质醇产生，但必须注意正确计时 ACTH 后的样本。
ACTH反应测试
ACTH 反应试验是区分自发性和医源性肾上腺皮质功能亢进的最佳筛查试验。 在自发性肾上腺皮质功能亢进症中，ACTH 反应测试可靠地识别出 >50% 的患有肾上腺依赖性肾上腺皮质功能亢进症的狗和大约 85% 患有垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进症的狗。 偶尔会出现假阳性结果； 假阴性结果更为常见。
该测试简单、可靠且执行速度快，并记录了在肾上腺皮质功能亢进的情况下肾上腺皮质过度产生的糖皮质激素。获得的信息也可用于为监测随后的三氯司坦或米托坦治疗提供基线信息，尽管在治疗期间使用不同的标准来解释皮质醇结果。 ACTH 的费用在不同的国家有很大差异，如果昂贵，会限制该测试的广泛使用。已经测试过低至 0.5 g/kg 的剂量，至少在健康的狗身上，似乎已经足够了。
然而，ACTH 反应测试不能可靠地区分肾上腺依赖性和垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进。如果临床体征与疾病相符，则不应基于正常 ACTH 反应排除肾上腺皮质功能亢进的诊断。偶尔，处于慢性压力下的动物可能会出现一定程度的肾上腺增生，从而产生异常的 ACTH 反应。这可以在例如糖尿病或子宫蓄脓症中看到，在这些情况下，在治疗潜在疾病后将获得对 ACTH 刺激的正常皮质醇反应。
必须使用 ACTH 前后血浆皮质醇浓度的绝对值，而不是比基线增加的比率或百分比。在健康的狗中，ACTH 前皮质醇浓度通常在 20 到 250 nmol/l 之间，ACTH 后皮质醇浓度在 200 到 450 nmol/l 之间。无论前 ACTH 皮质醇值如何，可通过证明狗的 ACTH 后皮质醇浓度 >600 nmol/l 并具有相容的临床症状且没有并发非肾上腺疾病的证据来确认肾上腺皮质功能亢进症的诊断（图 23）。
同时测量 17α-羟基孕酮
一些具有典型的肾上腺皮质功能亢进临床症状和典型的血液学和生化发现的狗对 ACTH 刺激和低剂量地塞米松抑制具有正常的皮质醇反应。这些病例被称为非典型肾上腺皮质功能亢进。有人提出，非典型肾上腺皮质功能亢进的病例可能有类固醇产生途径的紊乱，并且皮质醇的一些前体，如 17α-羟基孕酮，可能会异常增加。在典型和非典型肾上腺皮质功能亢进症中，循环 17α-羟基孕酮浓度对 ACTH 刺激表现出夸大的反应，刺激后 17α-羟基孕酮浓度增加至 6.5 至 38 nmol/l。垂体依赖性和肾上腺依赖性非典型肾上腺皮质功能亢进病例均已报道。
在健康的狗中，ACTH 前的 17α-羟基孕酮浓度范围为 <1-1.9 nmol/l，并在 ACTH 给药后刺激到 1.0 至 5.5 mmol/l。 与 ACTH 刺激测试中的皮质醇测量一样，在非肾上腺疾病的情况下可以发现异常的 17α-羟基孕酮反应。 血浆 17α-羟基孕酮浓度的测量可能最有助于区分轻度肾上腺皮质功能亢进症和其他轻度疾病。
血浆 17α-羟基孕酮浓度可用于监测使用米托坦治疗的非典型病例的治疗情况。 然而，17α-羟基孕酮的测量对监测用三氯司坦治疗的病例没有帮助，因为随着治疗的开始，浓度可能保持不变或进一步增加。
低剂量地塞米松抑制试验
在确认肾上腺皮质功能亢进方面，LDDS 测试比 ACTH 反应测试更可靠，因为结果在大多数肾上腺依赖性病例和 90-95% 的垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进的狗中具有诊断意义。 偶尔会出现假阴性结果； 假阳性结果更为常见。
在检测医源性肾上腺皮质功能亢进方面，LDDS 试验不如 ACTH 反应试验准确。 它还比ACTH反应测试受更多变量的影响，需要8小时才能完成，并且不提供可能用于监测米托坦或三氯司坦治疗效果的治疗前信息。
对 LDDS 试验结果的解释必须基于实验室对地塞米松的剂量和制剂的参考区间。如果地塞米松的剂量不能充分抑制具有相容临床症状的狗的循环皮质醇浓度，则可确诊为肾上腺皮质功能亢进症。虽然基础和地塞米松后 8 小时样本对于解释测试最重要（图 24），但在测试期间的中间时间（例如，2、3 或 4 小时）采集的一个或多个样本也可能有帮助在区分肾上腺皮质功能亢进的原因。如果在地塞米松注射后 2 小时 6 小时测定的血浆皮质醇浓度被正常抑制（低于约 40 mmol/l），而 8 小时样本显示皮质醇无法抑制，或者与基线值相比有 >50% 的抑制，则支持垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进的诊断。如果皮质醇不受地塞米松抑制，则无法确定肾上腺皮质功能亢进的原因。一些通过其他方法证实的垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进的狗可能会显示出相反的结果模式，即在 4 小时时抑制失败，但在 8 小时时抑制。由于 4 小时的结果不正常，这些狗不能被描述为假阴性。这种测试结果模式的重要性、可靠性和特异性还有待确定。
尿皮质激素：肌酐比值
评估尿皮质激素：肌酐比值，而不是更费力的 24 小时尿皮质激素排泄，已被证明是一种简单而有价值的肾上腺皮质功能亢进筛查试验。
皮质醇及其代谢物随尿液排出体外。通过测量早晨样本中的尿皮质激素，浓度将反映几个小时内皮质醇的释放，从而调整血浆皮质醇浓度的波动。将尿皮质激素浓度与尿肌酐浓度相关联，可以校正尿浓度的任何差异。
早上收集尿液以评估皮质醇和肌酐。最好让狗在家进行这项测试，以便狗受到尽可能小的压力，否则会在尿液中发现异常的皮质醇浓度。尿皮质醇：肌酐比值是用尿皮质醇浓度（摩尔/升）除以尿肌酐浓度（摩尔/升）。
尽管实验室之间存在差异，但正常犬的参考比率<10 x10的6次方。在患有肾上腺皮质功能亢进症的犬中，尿皮质激素：肌酐比率增加至>10 x 10的6次方。然而，在许多患有非肾上腺疾病的狗中，该比率也有所增加。因此，虽然这个简单的测试在检测狗的肾上腺皮质功能亢进方面表现出高度敏感，但它并不具有特异性。该测试确实为肾上腺皮质功能亢进提供了一个很好的筛查测试，因为参考区间内的值使得诊断肾上腺皮质功能亢进的可能性很小。尿皮质激素：肌酐比值不能可靠地区分垂体依赖性和肾上腺依赖性肾上腺皮质功能亢进，除非该比率超过 100 x 10的6次方。此时狗很可能患有垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进症。该测试可以与地塞米松抑制相结合，但与测量循环皮质醇浓度的更传统的方案相比，这不会提高诊断率。该测试在监测患有肾上腺皮质功能亢进症的犬对米托坦或三氯司坦治疗的反应方面价值不大。
鉴别肾上腺皮质亢进病因的试验
区分垂体依赖性和肾上腺依赖性肾上腺皮质功能亢进的能力对于提供最有效的管理方法具有重要意义。 高剂量地塞米松抑制试验曾经是区分肾上腺皮质功能亢进病因最常用的试验，但其准确性最近受到质疑。 犬 ACTH 检测现在很容易获得，血浆 ACTH 浓度的测定已被证明可以可靠地区分垂体和肾上腺原因。 诊断成像技术，尤其是腹部超声检查，在区分患有垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进症的狗和患有肾上腺皮质肿瘤的狗方面也很敏感。
血浆内源性ACTH浓度
严格细致的样品处理至关重要，因为血浆中的 ACTH 活性会迅速降低，从而导致错误的低值和错误的解释。使用的内源性 ACTH 检测必须针对狗进行验证。
基础内源性 ACTH 浓度的测量对肾上腺皮质功能亢进的诊断没有价值，因为健康犬 ACTH 的间歇性分泌和患有肾上腺皮质功能亢进症犬的值重叠。
健康狗的内源性 ACTH 浓度范围为 2.91 至 11 pmol/l。患有肾上腺肿瘤的狗的内源性 ACTH 浓度非常低（<1.1 pmol/l），而那些患有垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进症的狗，内源性 ACTH 的浓度升高（>6 pmol/l）往往具有较高的参考区间，这可以区分病因高灵敏度和特异性。人们还认识到，在垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进症中，血浆 ACTH 浓度与垂体团块的大小呈正相关。
诊断影像
腹部放射照相术、腹部超声检查以及腹部和头颅 CT/MR 成像可用于区分垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进症和肾上腺依赖性肾上腺皮质功能亢进症。 然而，在没有组织病理学的情况下，通过放射照相术和/或超声检查识别转移性病变是唯一可以可靠地区分腺瘤犬和癌犬的方法。
垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进的治疗
曲洛司坦
曲洛司坦是一种合成类固醇，没有固有的激素活性。 三氯司坦在犬类肾上腺皮质功能亢进症中的临床应用，特别是垂体依赖性疾病，现已在世界各地中心发表的几项临床研究中得到评估。
作用方式
曲洛司坦主要作为 3`-羟基类固醇脱氢酶系统的竞争性抑制剂，因此是可逆的，该酶系统阻断糖皮质激素、盐皮质激素和性激素的肾上腺合成。 然而，17α-羟基孕酮浓度在接受三氯司坦治疗的狗中不会改变或可能增加。 此外，与可的松相比，三氯司坦似乎对皮质醇具有更显着的抑制作用。 这被认为是对 11`-羟化酶和可能对皮质醇和可的松通过 11`-羟基类固醇脱氢酶 (11`-HSD) 相互转化产生影响的证据。
安全性
处理三甲苯不需要任何特别的安全措施;不过，作为一种具有抗孕酮作用的药物，孕妇或准备怀孕的妇女应避免服用。
起始剂量
制造商推荐的起始剂量范围为 3-6 mg/kg，每 24 小时口服一次。英国有多种规格的胶囊（10、30、60 和 120 毫克），但在其他国家/地区，可能需要重新配制以降低剂量。如果与食物一起服用，片剂会更有效。没有直接比较三氯司坦不同给药频率的研究。然而，众所周知，三氯司坦对皮质醇的抑制作用持续时间小于 24 小时，在某些情况下，从每天一次给药改为每天两次给药是有益的。一些研究着眼于以每天两次的剂量开始治疗。初步结果表明，每天两次使用三氯司坦时不良反应的频率更高。然而，后来使用较低起始剂量的研究表明，不良事件发生率较低，每日总剂量较低。鉴于治疗是长期的，许多业主会选择每天一次的治疗，至少在最初是这样。
监测
犬服用三氯司坦应每 3 个月或 6 个月监测一次。迄今为止，大多数临床研究都使用临床体征和 ACTH 刺激试验结果作为评估控制的主要方法。根据临床发现解释所有监测测试很重要。在治疗的第一个月，在患有肾上腺皮质功能亢进症的狗中，曲洛司坦会显着降低平均基础和 ACTH 刺激后皮质醇浓度。制造商目前建议在初始诊断后和每次剂量调整后的 10 天、4 周、12 周和此后每 3 个月采集血样进行生化（包括电解质）并进行 ACTH 刺激试验。剂量调整应该很小，如果增加剂量，不应比当前剂量高出 50% 以上。大多数动物将稳定在 2-7 毫克/公斤/天的范围内。然而，少数动物可能需要明显超过 10 毫克/公斤/天的剂量。
由于三氯司坦的作用相对较短，ACTH 反应测试获得的结果随着测试时间的不同而有很大差异。制造商建议在给药后 4 到 6 小时进行 ACTH 反应测试，以准确解释结果。然而，许多内分泌学家目前更喜欢在给药后 2-4 小时开始 ACTH 反应测试，因为这更有可能是服用三氯司坦后皮质醇产生的最低点。
ACTH 反应测试的各种皮质醇目标浓度已被用于监测三氯司坦治疗。目标范围越低，动物出现肾上腺皮质功能减退症迹象的可能性就越大。对于在给药后 2-4 小时开始的 ACTH 反应测试，通常推荐的 ACTH 后皮质醇浓度目标范围是 40-120 nmol/l。然而，如果狗的 ACTH 后皮质醇浓度为 120-200 nmol/l 并且对治疗反应良好，那么增加监测而不是剂量可能更容易被主人接受。应该注意的是，尽管 ACTH 反应测试被广泛使用，但从未验证过曲洛斯坦治疗的有效性。其他监测曲洛司坦的方法仍在积极研究中。
曲洛司坦作用时间短，具有防止肾上腺皮质功能减退症发展的保护作用。许多在服用曲洛司坦后 2-4 小时对 ACTH 刺激的血清皮质醇反应最小的狗不会出现肾上腺皮质功能减退的迹象。相比之下，一些具有目标后 ACTH 刺激测试血清皮质醇浓度的狗将保持肾上腺皮质功能亢进的迹象。在这种情况下，改用每天两次服用三氯司坦至少会对其中一些情况有所帮助。轶事证据表明，如果每天服用两次曲洛司坦，在实践中，大约 20% 的肾上腺皮质功能亢进的狗会更稳定。
功效和存活率
已发现曲洛司坦 在 3 至 6 个月内在解决肾上腺皮质功能亢进的各种症状方面的有效率为 67% 至 90%。
据报道，接受曲洛司坦治疗的狗的中位生存时间为 662 至 900 天； 这与使用米托坦治疗的狗的中位存活时间相当或更好（在相同的研究中为 708 至 720 天）。 然而，一项研究将每天两次的曲洛司坦与非选择性肾上腺皮质激素方案进行了比较。 在目前不将曲洛司坦的常规每日两次给药或米托坦的非选择性肾上腺皮质溶解作为首选方案的国家，本研究与常规首选方案失败的动物更相关。
副作用
通常认为曲洛司坦的副作用发生率低于米托坦。 如果将各种临床研究结合起来，那么只有大约 15% 的接受曲洛司坦治疗的狗出现了直接归因于该药物的不良反应。 该数字与使用米托坦 (25±42%) 报告的数字相比要好得多。 如果无反应被视为不良反应，那么这可能是使用曲洛司坦最常见的不良反应。 在这些情况下，需要增加剂量（和/或频率）或更换替代药物（如米托坦）。 其他副作用总结在图25 中。 其他常见的副作用包括肾上腺大小的增加及其回声结构的变化。
肾上腺坏死：急性肾上腺坏死是迄今为止发现的曲洛司坦最严重的副作用。 尽管死亡很少见，但肾上腺坏死的组织病理学证据更为常见。 肾上腺皮质的坏死不能直接用类固醇生成的竞争性抑制来解释。 肾上腺坏死的发展可能是由于 ACTH 的过度分泌，这与肾上腺的大小一起增加，矛盾的是，也可能导致肾上腺的坏死和出血。
肾上腺皮质功能减退：过量服用曲洛司坦会导致肾上腺皮质功能减退。 大多数与曲洛司坦相关的肾上腺皮质功能减退症病例在暂时停药后会迅速恢复，但仍需要药物来控制肾上腺皮质功能亢进的临床症状。 大多数发生肾上腺皮质功能减退症的病例都有典型的电解质变化（低钠血症、高钾血症）。
高钾血症：曲洛司坦的一些临床研究记录到血清钾浓度轻度升高。 出现高钾血症但皮质醇浓度足够的狗似乎没有低醛固酮浓度。 这种高钾血症的作用机制尚未确定。 任何钾轻度增加的曲洛司坦治疗犬都应该进行 ACTH 反应测试，而不是凭经验减少剂量。 然后可以在等待测试结果的同时安全减少曲洛司坦。
其他副作用：曲洛斯坦与某些狗的呕吐和腹泻有关，与对皮质醇浓度的任何影响无关。 最好的治疗方法是将药片与食物一起服用或换用其他药物。 曲洛斯坦的成功治疗也可能导致先前被抑制的免疫介导、炎症或肿瘤疾病的发展。 然而，没有关于这些副作用的报告。 还有一种理论风险是，曲洛司坦诱导的肾上腺增生可能会发生肿瘤性转化，或者可能导致垂体肿瘤的大小增加。 然而，尚未公布任何证据。
曲洛司坦在狗中的其他用途
曲洛司坦已被证明可有效治疗博美犬、贵宾犬和阿拉斯加雪橇犬的 X 型脱发； 许多权威认为 X 型脱发是一种轻度、缓慢进展的垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进形式。 这些单独研究中使用的剂量不同（博美犬和迷你贵宾犬每 24 小时口服 9 至 11 毫克/公斤；阿拉斯加雪橇犬每 24 小时口服 3.0-3.6 毫克/公斤）。 由于病情通常不会迅速进展或引起其他显着影响（例如多尿或多食），因此在开始使用曲洛司坦治疗之前，应与主人仔细讨论治疗的必要性和风险。
米托坦疗法
米托坦 (o,p’-DDD) 是一种促肾上腺皮质激素药物。 它选择性地破坏束状带和网状带，同时倾向于保留肾小球带。米托坦需要获得兽药局的特殊治疗授权才能在英国使用。 因此，只有当曲洛司坦无效、不良反应意味着不能使用曲洛司坦或先前存在的疾病妨碍使用曲洛司坦时，才应将其用于治疗垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进症。
治疗前评估
只有在确诊肾上腺皮质功能亢进症后，才应考虑米托坦治疗。 由于其强大的效果，绝不应凭经验使用。 在开始治疗之前，应至少在连续两个 24 小时内测量狗的每日饮水量。 如果水摄入量和食欲没有增加，则需要在 ACTH 刺激之前和之后的治疗前皮质醇浓度，以便监测治疗效果。
初步治疗
尽管许多临床医生让狗在家里由主人治疗，但主人会进行必要的监测，但最好让患者在最初的治疗过程中住院。 米托坦以 50 mg/kg/天的剂量率口服给药。 它应该与食物一起给药，因为它是一种脂溶性药物，当给禁食的动物口服给药时吸收很差。 每日米托坦治疗应持续至出现以下任何变化：
- 烦渴的狗的饮水量下降到< 60毫升/公斤/天
- 狗狗进食的时间比治疗前长，或完全停止进食
- 狗出现呕吐或腹泻
- 狗变得无精打采，情绪低落。
然后停止最初的米托坦疗程，狗进行维持治疗（见下文）。在此期间密切监测患者的重要性怎么强调都不过分。
大多数患有垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进症的狗需要 7 至 14 天的治疗，平均 10 天后，饮水量降至 <60 毫升/公斤/天。如果狗不是多饮症或多食症，治疗应继续直到 ACTH 刺激前后的血清皮质醇浓度 <120 mmol/l。有些狗会在 2-3 天内做出反应，但这种情况很少见；其他需要> 60 连续天的治疗。重要的是要强调，如果治疗要成功，每只狗都必须作为个体进行治疗，并且在引入维持治疗之前，应该进行 ACTH 反应测试以检查诱导治疗过程是否充分抑制了肾上腺功能。如果血清皮质醇浓度检测不到并且对 ACTH 刺激没有反应，则应推迟维持治疗的引入，直到 ACTH 刺激后皮质醇浓度在 20 至 120 nmol/l 之间。
维持治疗
每日米托坦治疗已造成足够的肾上腺皮质损伤，重要的是继续治疗，尽管剂量较低，否则肾上腺皮质会再生增生的束状带和网状带，临床症状会复发。
米托坦以 50 mg/kg/周的剂量随食物给药。 病情得到良好控制的狗可能会在每周给药后睡几个小时，因此通常建议在晚上进行治疗。 更严重的抑郁或虚弱需要使用 ACTH 反应测试重新评估，并可能减少或分拆维持剂量。 无法控制烦渴可能需要增加米托坦剂量。
复测
除非遇到问题，否则应在维持治疗开始后 4 至 8 周重新检查接受治疗的犬。 此时应注意显着改善。 最明显和快速的反应是饮水量、尿量和食欲的减少，这通常在初始疗程结束时很明显。 肌肉力量和运动耐力在前 3 至 4 周内有所改善。 皮肤和毛发的变化需要更长的时间，而且它们的进展是可变的。 脱发在改善之前可能会明显恶化。 虽然应该在 8 周时注意到改善，但皮肤和毛发可能在 3-6 个月内不会恢复正常（图 26）。
建议在动物的剩余生命中每 3 到 6 个月重新评估一次。 米托坦的剂量应根据ACTH反应试验的结果进行调整。 治疗的目标是达到 ACTH 测试结果，血清皮质醇浓度在 20 至 120 nmol/l 之间。 高达 55% 的病例确实会复发（血清皮质醇 >200 nmol/l）。 这些应该用短期的每日米托坦治疗或增加维持剂量来治疗。 过量（血清皮质醇 <20 nmol/l）的频率较低（5±10%），需要减少维持治疗的频率或剂量。
副作用
米托坦治疗相对安全，而且最常见的不良反应（厌食、呕吐或腹泻）很少会很严重，只要及早发现即可，因此可以停止米托坦治疗。 图 27 总结了治疗过程中可能遇到的一些问题及其建议的管理方法。
不需要使用泼尼松龙和其他糖皮质激素； 尽管在诱导期间经常推荐使用它们以预防低皮质醇血症的迹象，但真正减少不良反应发生率的证据有限，并且它们可能掩盖了每日诱导终点的指标。 此外，至少对于泼尼松龙，由于泼尼松龙在大多数皮质醇测定中的交叉反应性，对随后的 ACTH 反应测试结果的解释是困难的。 但是，如果狗在家里接受治疗，应该给主人少量的泼尼松龙药片，以备紧急情况使用。
米托坦的成功治疗也可能导致先前被抑制的免疫介导、炎症或肿瘤疾病的发展。
神经体征:由于脑垂体瘤增大，狗在米托坦治疗诱导过程中很少会出现神经体征。这些病例中的大多数对糖皮质激素治疗有良好的反应。如果糖皮质激素治疗在几周内慢慢停止，大脑通常可以适应垂体瘤的扩大。如果糖皮质激素治疗无效，应考虑放疗。
肾上腺皮质机能减退:原发性肾上腺皮质机能减退(阿狄森氏病)同时伴有糖皮质激素和皮质激素不足的狗在维持治疗期间发生率5-17%(见犬甲状腺机能减退)。尽管阿狄森氏病可以在治疗期间的任何时候发展，大多数原发性肾上腺皮质功能低下的病例发生在治疗的第一年。不幸的是，没有办法预测哪些狗会发展成完全的肾上腺皮质功能减退，但如果真的发展成肾上腺皮质功能低下，应停止维持米托坦治疗，并补充矿皮质激素和糖皮质激素，如原发性肾上腺皮质功能减退。
在一项研究中，接受治疗的狗的平均生存时间为30个月，范围从几天到超过7年。治疗的前16周死亡率最高，存活下来的狗的平均生存时间更长。其他研究也显示了类似的生存时间。
其他治疗
司来吉兰
司来吉兰 (L-deprenyl) 是一种单胺氧化酶抑制剂 (MAOI)，因此它应该通过增加下丘脑垂体轴的多巴胺能张力来抑制 ACTH 的分泌。 多巴胺的消耗和随之而来的 ACTH 分泌增加被认为是狗垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进的可能病因。 司来吉兰在英国未被授权用于垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进症，但被授权用于狗的行为障碍。
司来吉兰治疗犬肾上腺皮质功能亢进症的推荐剂量为 1 mg/kg，每 24 小时口服一次。 如果 2 个月后反应不足，剂量增加至 2 mg/kg 每24h。 如果此剂量也证明无效，则应采用替代治疗。 不建议将司来吉兰用于患有并发糖尿病、胰腺炎、心力衰竭、肾脏疾病或其他严重疾病的狗的垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进。 它不应用于肾上腺依赖的肾上腺皮质功能亢进症，因为它基本上是无效的。 该药物不应与其他 MAOI、阿片类药物或三环类抗抑郁药一起给药。
司来吉兰的初步试验表明，疗效较差，约 80% 的狗未能显示出临床症状的改善。 然而，司来吉兰的一个优点是这种治疗没有严重的副作用。 用内分泌测试监测治疗很困难，因为在 LDDS 或 ACTH 反应测试期间血清皮质醇浓度只有轻微降低。
司来吉兰可考虑用于治疗垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进的临床体征非常轻微且三氯司坦（曲洛司坦）或米托坦的风险被认为太大的病例，或用于治疗有明显的肾上腺皮质功能亢进征兆和阳性诊断的病例，但如果主人不认为这些会给狗带来任何重大问题，因此不会容忍其他治疗的任何不利影响。
酮康唑
酮康唑是一种咪唑类抗真菌药物，其作用方式与三氯司坦相似。酮康唑已被有效用于治疗犬肾上腺皮质功能亢进症，但其副作用比三氯司坦更多。不良反应包括厌食、呕吐、腹泻、肝病和黄疸。较高的剂量与较高的不良反应发生率相关。除非三氯司坦和米托坦失效或无法使用，否则不应使用酮康唑。
酮康唑的初始剂量为 5 mg/kg，每 12 小时口服 7 天，以评估药物耐受性。如果没有不良反应，剂量增加到 10 mg/kg q12h，持续 14 天。使用与监测米托坦治疗相同的标准，通过 ACTH 反应测试确定治疗效果。如果不能充分抑制皮质醇（即血清皮质醇 >120 nmol/l），则剂量应增加至 15 mg/kg q12h。有时，需要 20 mg/kg q12h 的剂量来控制疾病。
治疗费用昂贵且并不总是有效。大约 25% 的接受酮康唑治疗的狗不能充分反应。
其他药物
已经建议使用多种其他药物来治疗肾上腺皮质功能亢进，包括磷脂酰丝氨酸、视黄酸、赛庚啶、卡麦角林、美替拉酮和氨基鲁米特。 这些药物中的一些已被发现无效，其他与不可接受的副作用有关，而其他药物尚未得到适当调查。 目前没有一种被认为是治疗犬肾上腺皮质功能亢进症的有效方法。
垂体放疗
垂体放疗适用于具有与垂体肿瘤相关的神经系统症状的狗。需要脑部 CT 或 MRI 来规划治疗方案。使用来自直线加速器或钴 60 源的兆电压辐射的放射治疗需要穿透到垂体的深处，而不会严重伤害上覆的软组织。大多数治疗方案涉及以 3 4 Gy 的部分施用 40 50 Gy。尽管在某些情况下改善需要数周时间，但通常会产生显着的反应。神经系统体征的消退与肿瘤大小的减小平行，在完成放疗后，肿瘤可以继续减小一年或更长时间。肿瘤促肾上腺皮质激素分泌减少的可预测性较低，仅发生在约 20% 的病例中，如果确实发生，在治疗后 6 至 12 个月内可能不明显。因此，至少在初始阶段需要使用曲洛司坦或米托坦治疗肾上腺皮质功能亢进症。
垂体切除术
垂体切除术已在狗身上成功进行，用于使用经蝶窦入路治疗垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进。 该手术技术难度大，只能由具有相当技能和技术经验的外科医生进行，否则会导致高发病率和死亡率。 在有经验的人中，围手术期死亡率为 8%，手术失败率（即病情复发）为 6%。 出血和不完整的可视化以及较大病变的去除是常见的并发症。 尿崩症可能是一过性的，大约 50% 的病例会发生并需要治疗，所有狗都需要终生接受甲状腺和糖皮质激素替代治疗。
双侧肾上腺切除术
双侧肾上腺切除术已成功实施，但存在通过困难的手术程序使免疫系统受损和伤口愈合不良的患病动物的风险。 有了其他更有效的治疗方法，几乎没有什么值得推荐的技术。 用这种方法治疗的狗将需要终生治疗肾上腺皮质功能减退症。
肾上腺依赖性肾上腺皮质功能亢进的治疗
肾上腺依赖性肾上腺皮质机能亢进症有三种主要的治疗方法。
外科肾上腺切除术
如果肿瘤可以通过手术完全切除，患有肾上腺依赖性肾上腺皮质功能亢进症的犬预后良好。 然而，由于麻醉风险增加（由于呼吸和肝功能差）、高凝状态（导致肺血栓栓塞风险增加）和血管张力差，未经治疗的肾上腺依赖性肾上腺皮质功能亢进的动物代表了难以接受的手术候选者。 导致止血不良）。 原发性伤口愈合延迟，但伤口破裂很少见。 解剖位置和周围血管使手术暴露和移除变得困难。 此外，许多肾上腺肿瘤非常脆弱且会出血。 因此，单侧肾上腺切除术需要相当多的经验和专业知识。 由于预先存在的对侧肾上腺萎缩导致的急性术后肾上腺皮质功能减退很常见。 因此，术后重症监护设施是必不可少的。
没有经验的外科医生或没有足够设施（包括麻醉协助）的外科医生不应尝试肾上腺切除术。 即使在转诊机构中，围手术期死亡率也常常在 20%-30% 的范围内。 几乎所有接受肾上腺切除术的动物都会遭受某种并发症。
如果手术是一种选择，那么肾上腺肿瘤的术前分期应包括胸片和腹部超声检查，以评估血管侵犯和转移扩散的存在。 一些作者推荐使用三氯司坦或米托坦，以尝试在手术前控制肾上腺皮质功能亢进。 术前稳定可能会提高生存率，但这尚未得到明确证明。 在这方面，米托坦可能不如三氯司坦或酮康唑有用，因为它可能使肿瘤更脆弱，但没有客观数据。
肾上腺切除术最好通过腹侧中线剖腹手术进行。一些作者提倡的肋旁入路提供了不充分的暴露。应检查对侧肾上腺是否存在双侧肿瘤，应检查其他腹部器官是否有转移。应仔细检查肾血管和尾腔静脉是否存在肿瘤。如果有局部浸润，减瘤手术还是值得的，前提是能安全完成；如果没有，则应进行小活检。应使用缓慢吸收的缝合材料闭合腹部。
在手术期间和手术后，需要补充糖皮质激素（有时是盐皮质激素）。为此，静脉氢化可的松（5 10 mg/kg q6h 或 0.5 mg/kg/h 恒速输注）将是合乎逻辑的选择，但地塞米松（0.1-2.0 mg/kg 静脉注射 每6h）或口服泼尼松龙和氟氢可的松，如果需要，也可以使用。根据电解质监测结果、食欲评估和 ACTH 反应测试结果，应在数周至数月内缓慢停止治疗。
如果手术成功并且患者在围手术期存活，则预后良好。在一项研究中，中位存活时间不到 2 年，尽管有些狗存活了 4 年以上。
米托坦
米托坦对患有肾上腺依赖性肾上腺皮质功能亢进症的犬有效且相对安全。然而，患有肾上腺肿瘤的狗往往比患有垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进症的狗对米托坦更具抵抗力。通常，与垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进的狗相比，患有肾上腺依赖性肾上腺皮质功能亢进症的狗需要更高的每日诱导剂量（50-75 mg/kg，每 24 小时口服一次）和更长的诱导期（>14 天）。然而，大约 20% 的病例对推荐的垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进症方案产生了成功的反应。通过 ACTH 反应测试频繁监测治疗对于确保充分控制肾上腺皮质功能亢进症很重要。
维持剂量通常也更高（75-100 mg/kg/周），并且需要再次频繁监测皮质醇对 ACTH 刺激的反应，以保持对疾病的最佳控制。治疗的不良反应类似于垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进症所描述的不良反应。那些需要更高剂量率的狗往往更容易出现不良反应。由于米托坦的细胞毒性作用，肾上腺肿瘤和转移性肿块通常会缩小，但在其他情况下，尽管米托坦剂量增加，肿瘤仍会继续生长。在一项使用米托坦疗法治疗肾上腺皮质肿瘤的研究中，中位生存时间为 11 个月，范围从几周到 > 5 年。
三氯司坦
三氯司坦还被用于控制肾上腺依赖性肾上腺皮质功能亢进症的临床症状并取得了一些成功。 米托坦和三氯司坦治疗的狗的比较表明存活时间没有显着差异。 目前有限的证据表明，与垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进症相比，需要增加三氯司坦的剂量。 然而，作为酶抑制剂，三氯司坦仅提供对临床症状的控制而不治疗潜在的肿瘤疾病过程。
作者：Michael E. Herrtage and Ian K. Ramsey 译者：吹过的晚风
